Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/86614
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dc.contributor.advisorSoares, Maria Isabel Lopes-
dc.contributor.advisorMelo, Teresa Margarida Vasconcelos Dias de Pinho e-
dc.contributor.authorEsteves, Margarida Inês Madeira-
dc.date.accessioned2019-04-17T22:31:45Z-
dc.date.available2019-04-17T22:31:45Z-
dc.date.issued2018-09-26-
dc.date.submitted2019-04-17-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10316/86614-
dc.descriptionDissertação de Mestrado em Química apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia-
dc.description.abstractA descoberta e o desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos com maior bioatividade e estabilidade é um campo de elevado interesse. Deste modo, a síntese de espiro-β-lactamas despertou interesse, uma vez que a introdução de sistemas espirocíclicos pode alterar substancialmente a reatividade destes compostos.O grupo de Química Orgânica da Universidade de Coimbra realizou um estudo sobre a síntese de compostos β-lactâmicos espirocíclicos, que resultou no desenvolvimento de compostos líder com propriedades anti-HIV e anti-Plasmodium berghei muito interessantes. No entanto, a síntese de β-lactamas é sujeita a requisitos GMP (Good Manufacturing Pratices) bastantes exigentes, de modo a evitar contaminação cruzada com outros fármacos e possíveis reações de hipersensibilidade. Desta forma, a síntese de derivados não-β-lactâmicos (γ-lactamas) foi a estratégia definida para ultrapassar esta dificuldade, com o objetivo de obter espiro-γ-lactamas com propriedades antimicrobianas semelhantes àquelas observadas nas espiro-β-lactamas. Este propósito foi atingido através do estudo da síntese e reatividade de diazo-γ-lactamas em reações de ciclo-adição 1,3-dipolar.No primeiro capítulo desta dissertação são descritos alguns exemplos relevantes da literatura que evidenciam as propriedades químicas e biológicas de β-lactamas, espiro-β-lactamas, γ-lactamas e espiro-γ-lactamas. Além disso, são também apresentados exemplos de estratégias sintéticas para a obtenção de espiro-β-lactamas, do núcleo γ-lactâmico e de espiro-γ-lactamas.No segundo capítulo é apresentada a otimização da via sintética utilizada para a obtenção da diazo-γ-lactama alvo derivada da L-cisteína, um composto constituído por um 1,3-dipolo do tipo diazoalcano. A síntese de γ-lactamas bicíclicas ésteres e ácidas, desenvolvida com o objetivo de encontrar uma via mais eficiente para a síntese da diazo-γ-lactama é também apresentada neste capítulo.No terceiro capítulo é descrito o estudo da reatividade da diazo-γ-lactama com diferentes dipolarófilos com o objetivo de preparar novas espiro-γ-lactamas quirais via reações de ciclo-adição 1,3-dipolar. A diazo-γ-lactama reagiu com dipolarófilos como o acetilenodicarboxilato de dimetilo, o propiolato de metilo ou maleimidas N-substituídas, permitindo a síntese de espiro-γ-lactamas protegidas com o éster benzidrílico. Foi também estudada a conversão destes ésteres aos correspondentes derivados ácidos, preparando, deste modo, outros derivados γ-lactâmicos espirocíclicos. Ainda neste capítulo é apresentado o estudo da citotoxidade e da atividade do vírus de imunodeficiência humana (HIV-1), de alguns compostos espiro-γ-lactâmicos preparados no decurso deste trabalho.por
dc.description.abstractThe discovery and development of novel antimicrobial agents with increased bioactivity and stability is a of high interest field. Consequently, the synthesis of spiro-β-lactams has raised interest, since the introduction of spirocyclic systems may alter their function.Previous studies developed in our research group on the synthesis and biological assays of spirocyclic-β-lactams originated the development of lead compounds with remarkable anti-HIV and anti-Plasmodium berghei properties. However, the synthesis of β-lactams is subject to very demanding GMP’s (good manufacturing practices), to avoid cross-contamination with other drugs and possible hypersensitivity reactions. Therefore, the synthesis of non-β-lactam derivatives (γ-lactams) was the strategy defined to overcome this issue, in order to obtain spiro-γ-lactams with antimicrobial properties similar to those observed for spiro-β-lactams. To accomplish this goal, the synthesis and reactivity of diazo-γ-lactams was explored in 1,3-dipolar cycloaddition reactions.The first chapter of this dissertation presents some relevant examples of the literature that demonstrate the chemical and biological properties of β-lactams, spiro-β-lactams, γ-lactams and spiro-γ-lactams. Several synthetic methods to obtain spiro-β-lactams, the γ-lactam moiety and spiro-γ-lactam compounds are also described.The second chapter describes the optimization of each step of the synthetic procedure in order to obtain the target diazo-γ-lactam derived from L-cysteine, a 1,3-dipole-containing compound of the diazoalkane type. In addition, the synthesis of bicyclic esters and acid γ-lactams was studied, to find the most favorable way to progress in this synthetic route.In the third chapter, the studies on the reactivity of diazo-γ-lactam towards different dipolarophiles, leading to new chiral spiro-γ-lactams via 1,3-dipolar cycloadditions is described. Diazo-γ-lactams reacted with dipolarophiles such as dimethyl acetylenedicarboxylate, methyl propiolate, N-substituted-maleimides, to afford benzhydryl ester-protected spiro-γ-lactams compounds. The conversion of these esters into their acid form led to novel spirocyclic-γ-lactams derivatives. The study of the cytotoxicity and activity of the human immunodeficiency virus (HIV-1), of selected spiro-γ-lactam compounds prepared in the course of this work, is also presented in this chapter.eng
dc.language.isopor-
dc.rightsopenAccess-
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/-
dc.subjectEspiro-γ-Lactamaspor
dc.subjectCiclo-adição 1,3-dipolarpor
dc.subjectDiazo-γ-Lactamaspor
dc.subjectγ-Lactamas Bicíclicaspor
dc.subjectAtividade Antimicrobianapor
dc.subjectSpirocyclic-γ-Lactamseng
dc.subject1,3-dipolar cycloadditionseng
dc.subjectDiazo-γ-Lactamseng
dc.subjectBicyclic γ-Lactamseng
dc.subjectAntimicrobial Activityeng
dc.titleSíntese de Espiro-γ-Lactamas Quirais derivadas da L-Cisteínapor
dc.title.alternativeSynthesis of Chiral Spiro-γ-Lactams Derived from L-Cysteineeng
dc.typemasterThesis-
degois.publication.locationGrupo de Química Orgânica do Centro de Química de Coimbra, Departamento de Química, Coimbra (Portugal)-
degois.publication.titleSíntese de Espiro-γ-Lactamas Quirais derivadas da L-Cisteínapor
dc.peerreviewedyes-
dc.identifier.tid202220141-
thesis.degree.disciplineQuímica-
thesis.degree.grantorUniversidade de Coimbra-
thesis.degree.level1-
thesis.degree.nameMestrado em Química-
uc.degree.grantorUnitFaculdade de Ciências e Tecnologia - Departamento de Química-
uc.degree.grantorID0500-
uc.contributor.authorEsteves, Margarida Inês Madeira::0000-0001-6645-2198-
uc.degree.classification18-
uc.degree.presidentejuriSilvestre, Maria João Pedrosa Ferreira Moreno-
uc.degree.elementojuriLemos, Américo-
uc.degree.elementojuriMelo, Teresa Margarida Vasconcelos Dias de Pinho e-
uc.contributor.advisorSoares, Maria Isabel Lopes::0000-0001-8860-0470-
uc.contributor.advisorMelo, Teresa Margarida Vasconcelos Dias de Pinho e-
item.grantfulltextopen-
item.fulltextCom Texto completo-
item.openairetypemasterThesis-
item.openairecristypehttp://purl.org/coar/resource_type/c_18cf-
item.cerifentitytypePublications-
item.languageiso639-1pt-
crisitem.advisor.researchunitCQC - Coimbra Chemistry Centre-
crisitem.advisor.researchunitCQC - Coimbra Chemistry Centre-
crisitem.advisor.parentresearchunitFaculty of Sciences and Technology-
crisitem.advisor.parentresearchunitFaculty of Sciences and Technology-
crisitem.advisor.orcid0000-0001-8860-0470-
crisitem.advisor.orcid0000-0003-3256-4954-
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