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Title: Síntese de macrociclos tetrapirrólicos fluorados. Desenvolvimento de potenciais marcadores para tomografia por emissão de positrões
Authors: Simões, Ana Vanessa Cordeiro 
Orientador: Pereira, Maria Miguéns
Abrunhosa, Antero
Keywords: Macrociclos Tetrapirrólicos; Tomografia por Emissão de Positrões; Tetrapyrrolic Macrocycles; Photodynamic Therapy
Issue Date: 11-Jul-2014
Citation: SIMÕES, Ana Vanessa Cordeiro - Síntese de macrociclos tetrapirrólicos fluorados : desenvolvimento de potenciais marcadores para tomografia por emissão de positrões. Coimbra : [s.n.], 2014. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/25271
Abstract: No trabalho apresentado nesta tese foram desenvolvidos estudos de síntese, optimização e design molecular da estrutura de macrociclos tetrapirrólicos com átomos de flúor na sua estrutura, no sentido de obter potenciais novos fotossensibilizadores e /ou marcadores para diagnóstico por imagiologia médica, usando a técnica de Tomografia por Emissão de Positrões (PET). Tendo estudos recentes revelado que compostos do tipo macrociclo tetrapirrólico, nomeadamente porfirinas e hidroporfirinas, apresentam uma elevada selectividade para células tumorais e a sua marcação com radionuclídeos é importante pois pode fornecer informações profícuas não só sobre a localização de tumores de pequena dimensão, mas também sobre a biodistribuição de novos fotossensibilizadores. Do ponto de vista estrutural, os estudos foram iniciados seleccionando uma série de compostos cujo template molecular eram meso-tetraquisarilporfirinas com átomos de flúor na sua estrutura. De entre os vários métodos de síntese existentes na literatura, seleccionou-se o método do nitrobenzeno, por partir apenas do pirrol e dos aldeídos fluorados desejados, permite obter a meso-tetraquis(2-fluoro-5-clorossulfonil)fenilporfirina, a meso-tetraquis(2,6-difluoro-3-clorossulfonil)fenilporfirina e a meso-tetraquis(2-trifluoro metil)fenilporfirina, directamente a partir do meio de reacção. Considerando a elevada importância de aumentar a especificidade e selectividade das porfirinas para órgãos-alvo, as suas propriedades anfifílicas foram modeladas recorrendo à reacção de clorossulfonação e posterior derivatização com álcoois e aminas para obtenção de uma nova família de dez novas porfirinas contendo grupos éster sulfónico e sulfonamida, com rendimentos superiores a 70%. O carácter lipofílico destes compostos foi estudado através da medição dos respectivos coeficientes de partição octanol/água, usando como técnica a espectroscopia de emissão de fluorescência, obtendo-se valores de logP entre 0.5 e 2.33. Para que esta nova família de compostos pudesse contribuir para o desenvolvimento de novos potenciais fotossensibilizadores, foi necessário conferir-lhes características estruturais que permitissem absorver luz preferencialmente na região do Infra-Vermelho. Assim, foram sintetizadas meso-tetraquisarilbacterioclorinas e meso-tetraquisarilclorinas fluoradas anfifílicas, usando um método de síntese ambientalmente sustentável por redução com diimida das porfirinas precursoras, sem recurso à utilização de solventes ou de bases adicionais. Na síntese das meso-tetraquisarilclorinas foi também usada uma nova aproximação sintética que, após redução das porfirinas via diimida, envolveu a oxidação selectiva da bacterioclorina, formada como subproduto, à respectiva clorina, com recurso a Fe/H2O2 Ainda com o intuito de melhorar a especificidade dos potenciais sensibilizadores desenvolvidos ao longo deste trabalho, para células tumorais, foram preparados derivados conjugados de porfirinas e hidroporfirinas, funcionalizadas com grupos paracetamol e aminoácido. Todos os novos compostos foram completamente caracterizados por espectroscopia de UV-visível, de ressonância magnética nuclear e espectrometria de massa. Com vista à preparação de potenciais marcadores com flúor-18, para aplicação em diagnóstico usando Tomografia por Emissão de Positrões, foram primeiramente efectuados estudos de optimização de síntese laboratorial, a “frio”, de porfirinas não-simétricas contendo um bom grupo abandonante (tosilato), precursoras da reacção de fluoração com um agente fluorante não radioactivo (fluoreto de tetra-butilamónio). Foi então sintetizada uma meso-arilporfirina não simétrica, incorporando um grupo hidroxilo na sua estrutura, usando o método do nitrobenzeno. Esta porfirina foi derivatizada com um grupo tosilo para servir como precursor da reacção de fluoração, que serviu de referência para os estudos da marcação radioactiva com flúor-18. Foram ainda optimizadas condições de purificação/separação, por HPLC analítico e semi-preparativo, da porfirina tosilada e correspondente porfirina fluorada. Após todas as condições de síntese e purificação optimizadas, a metodologia foi transposta para processos de marcação com flúor radioactivo, desenvolvidos no laboratório do Instituto de Ciências Nucleares Aplicadas à Saúde (ICNAS), obtendo-se porfirinas marcadas com flúor-18 com rendimentos aceitáveis e grau de pureza química superior a 95%. Foram também iniciados, laboratorialmente, estudos preliminares relativos à síntese de complexos metálicos de cobre II de porfirinas anfifílicas com o objectivo de serem posteriormente testadas na marcação com cobre-64 para potencial utilização em Tomografia por Emissão de Positrões.
The work presented in this thesis describes the studies of synthesis, structural optimization and molecular design of tetrapyrrolic macrocycles with fluorine atoms in its structure, which have been developed in order to obtain new potential photosensitizers and/or markers for Positron Emission Tomography. Since various studies have recently revealed that tetrapyrrolic macrocycles, including porphyrins and hydroporphyrins, have a high affinity for tumour cells, several have been labelled with radionuclides, as the radiolabelling of such molecules can provide useful probes for the localization of small tumours and also information about biodistribution of new photosensitizers. From a structural point of view, the studies were initiated by selecting a series of compounds whose molecular template were meso-tetrakisarylporphyrins containing fluorine atoms in their structure. Among the various available synthetic methods of the literature, the nitrobenzene method was selected, by starting with pyrrole and the desired fluorinated aldehydes, allowing the obtention of meso-tetrakis(2-fluoro-5-clorosulfonil)phenylporphyrin, a meso-tetrakis(2,6-difluoro-3-clorosulfonil)phenylporphyrin e a meso-tetrakis(2-trifluoromethyl) phenylporphyrin, directly pure from the reaction medium. Considering the high importance of increasing the specificity and selectivity of porphyrins for the target organs, their amphiphilic properties were modelled by chlorosulfonation reaction and subsequent derivatization with alcohols and amines to obtain ten new compounds with sulfonic ester and sulphonamide groups, with yields above 70%. The lipophilic nature of these compounds was studied by measuring the respective octanol/water partition coefficients using fluorescence emission spectroscopy, obtaining logP values between 0.5 and 2.33. In order to develop a family of compounds as new photosensitizers, it has been necessary to supply them structural characteristics that could promote an optimal absorption in the red region of the electromagnetic spectrum. Thus, new amphiphilic fluorinated meso-tetrakisarylbacteriochlorins and meso-tetrakisarylchlorins were synthesized using a novel method of synthesis, by reduction of the previously synthesized porphyrin precursors with diimide, without requiring the use of additional solvents or bases. In the synthesis of the meso-tetrakis arylchlorins, a new synthetic approach was also developed, which after the porphyrins reduction with diimide, involved the selective oxidation of bacteriochlorin, formed as a by-product to the corresponding chlorin, using Fe/H2O2. With the aim of improving the specificity of the developed potential photosensitizers for the desired tumour cell/organ, the conjugate derivatives of porphyrins and hydroporphyrins were prepared, starting from the previously chlorosulfonated porphyrin precursor, functionalized with paracetamol and amino acid groups. All new compounds were fully characterized by UV-visible spectroscopy, nuclear magnetic resonance and mass spectrometry. In order to prepare potential markers with fluorine-18 for diagnosis using Positron Emission Tomography, optimization studies were first carried out on laboratory "in cold" synthesis of non-symmetric porphyrins containing a good leaving group (tosylate), the precursors for the fluorination reaction with a non-radioactive fluorinating agent. Therefore a non-symmetric meso-arylporphyrin was then synthesized containing a hydroxyl group in its structure, by the nitrobenzene method. This porphyrin was derivatized with a tosyl group and used as model precursor for the fluorination reaction, acting later as reference for the studies of radiolabeling porphyrins with fluorine-18. The purification/separation conditions of the tosylated and the corresponding fluorinated porphyrins have been optimized by analytical and semi-preparative HPLC. After optimization of all synthetic and purification conditions, this methodology was implemented for labelling processes with radioactive fluorine (fluorine-18), developed at the Institute of Nuclear Sciences Applied to Health (ICNAS), obtaining porphyrins labelled with fluorine-18 with acceptable yields and high degree of chemical purity. Finally, preliminary laboratory studies were performed on the synthesis of copper II complexes with amphiphilic porphyrins containing sulfonamide and sulfonic ester groups in its structure, in order to be subsequently labelled with copper-64, as potential markers for Positron Emission Tomography.
Description: Tese de doutoramento em Química, no ramo de especialização em Química Médica, apresentada ao Departamento de Química da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/25271
Rights: openAccess
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